冠狀病毒疫苗是定時炸彈嗎？

 有效的疫苗能夠刺激我們的免疫系統產生中和抗體(neutralizing antibody)，而不是非中和抗體(non-neutralizing antibody)。中和抗體可以識別並結合病毒的某個區域，阻止病毒進入細胞或在細胞中複製。 

基本上非中和抗體也可以與病毒結合，但由於某些原因，例如抗體與病毒的結合不夠緊密，或抗體覆蓋病毒表面百分比太低，或抗體的濃度不夠高，非中和抗體便無法中和病毒的傳染性。 

如果個人身體中帶有針對某病毒的非中和抗體，隨後再感染該病毒，非中和抗體可能會導致這人對該病毒產生更嚴重的反應，這反應被稱為增強抗體依賴性(Antibody Dependent Enhancement, ADE)。這情況並不是所有病毒都會有，而只是發生在某些特定病毒，是登革熱病毒(Dengue Virus)、埃博拉病毒(Ebola Virus)、愛滋病病毒(HIV)、呼吸道融合病毒(RSV) 和冠狀病毒家族(Coronaviruses) 的常見問題。事實上，之前許多其他冠狀病毒疫苗試驗過程中，在動物身上觀察到有ADE這主要的安全問題，這也是試驗失敗的主要原因。如果 ADE 發生在個人身上，這些人對病毒的反應可能比他們從沒有產生過非中和抗體的反應來得更嚴重。`

抗體之為非中和抗體，僅僅是因為它沒有結合到病毒的正確部分來中和它，或者與病毒的結合太弱。如果中和抗體的濃度隨著時間增長而下降，濃度不再足以中和病毒，也會發生這種情況。此外，當中和抗體遇到不同的病毒株時，也可以轉變為非中和抗體。 

ADE 意味些什麼？ SARS 中 ADE 的確切機制仍是不清楚，但主要理論描述如下：非中和抗體與某些病毒的結合通過特別的受體 (FcγRII Receptor) 可以引導病毒進入並感染人體的免疫細胞。這特別受體分佈在我們身體許多組織的外部，特別是在巨噬細胞 (Macrophages) 中，巨噬細胞是白血球的一種。換言之，非中和抗體的存在會引導病毒感染人體的免疫系統細胞，然後在這些細胞中複製並對免疫反應造成嚴重破壞。非中和抗體的一端抓住病毒，抗體的另一端抓住免疫細胞。本質上，非中和抗體使病毒能夠搭風車感染免疫細胞。 

這會導致稱為細胞因子風暴 (cytokine storm) 的過度炎症反應 (hyperinflammatory response) 和免疫系統的普遍失調，從而讓病毒對肺部和其他器官造成更大的損害。由於特別受體分佈在許多不同類型的細胞上提供額外的病毒進入途徑，人體中的其它細胞現在也容易受到病毒感染。 

這意味著接種疫苗後會導致人體的免疫系統產生針對疫苗的非中和抗體，然後當身體受到真正的病毒攻擊時，感染情況會比沒有接種疫苗嚴重得多。

 同樣，這情況並非在所有病毒中，甚至在指定病毒的所有毒株中都會見到，而且科學家們對引致發生 ADE 的原因還不完全瞭解。遺傳因素以及個人的健康狀況很可能對這種反應有一定作用。話雖如此，許多研究指出 ADE 是一般冠狀病毒的持續問題，尤其是與 SARS 相關的病毒。當然，對嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒２(SARS-CoV-2) 的了解較少，但 SARS-CoV-2 與其他冠狀病毒之間的遺傳和結構相似性強烈表明這種風險是真實存在的。 

ADE 已被證明是冠狀病毒疫苗的嚴峻挑戰，這也是許多早期人體外 (in-vitro) 或動物試驗中失敗的主要原因。例如，接種了 SARS-CoV 病毒剌突蛋白(Spike Protein) 的恒河猴在受到 SARS-CoV 感染時表現出嚴重的急性肺損傷，而未接種疫苗的猴子則沒有。同樣，用四種不同的 SARS-CoV 疫苗的其中一種進行免疫的小鼠在受到 SARS-CoV 病毒攻擊後，肺部出現組織病理學變化，嗜酸性粒細胞浸潤(eosinophil infiltration)。這在未接種疫苗的對照(Control Group)中沒有發生。類似的問題發生在FIPV 疫苗的開發中，FIPV 是一種貓科冠狀病毒。 

為了使疫苗有效，開發者需要找到一種方法來繞過 ADE 問題。這將需要一個非常新穎的解決方案，也可能無法實現，或者至少是可預測的。此外，疫苗不得在隨後出現的 SARS-CoV-2 毒株或每年流行並引起普通感冒的其他地方性冠狀病毒中誘發 ADE。

 ADE的一個主要誘因是病毒突變（viral mutation）。刺突蛋白氨基酸序列(amino acid sequence)的變化會導致抗原漂移(antigenic drift)。因為抗原略有變化，這意味著曾經的中和抗體可能會變成非中和抗體。因此，冠狀病毒自然發生的 Spike 蛋白突變可能會導致 ADE。由於這些未來病毒株變化是不可預測的，因此也無法預測 ADE 會否在未來發生。

 現將這種固有的不可預測性問題顯示如下：如果最初的測試是陽性的，冠狀病毒疫苗最初可能並不危險，因此可能會對大部分人口進行大規模的疫苗接種。在頭一兩年，似乎不存在真正的安全問題，隨著時間的推移，由於這種感知到的“安全”，世界人口中將有更大比例的人接種疫苗。在此過渡期間，病毒正忙於變異。最終，由於突變導致的結構變化，接種疫苗的個體血液中漂浮的抗體變成非中和，無法以相同的親和力與病毒結合。隨著時間的推移，抗體濃度的下降也會導致非中和的轉變。當這些以前接種過疫苗的人感染了這種突變的 SARS-CoV-2 毒株時，他們可能會對這種病毒產生更嚴重的反應。

 諷刺的是，在這情況下，這疫苗使病毒更具致病性，而不是降低了致病性。這不是疫苗生產商在一開始就能夠有信心預測或測試的東西，它只會在成事實後才知。

 如果發生這種情況，誰將承擔責任？

 這個疫苗行業知道這個問題嗎？答案是肯定的，他們會。

 引用 2020 年 6 月 5 日發表的 Nature Biotechnology 新聞文章：

 Novavax 於 5 月啟動了 COVID-19 疫苗試驗，總裁 Gregory Glenn 說“談論它 [ADE] 很重要”但是“我們不能過於謹慎。人們正在死去。所以我們需要在這裡積極進取。” 

來自同一篇文章：

病毒學家凱文吉利根是生物製品諮詢公司的高級顧問，他為徹底的安全研究提供建議。 他說“ADE是一個真正的問題”“因為如果槍響了，並且廣泛分發了一種會增強疾病的疫苗，那將比實際上根本不接種疫苗更糟糕。” 

疫苗行業意識到了這個問題。他們認真對待它的程度是另一個問題。 

雖然許多疫苗開發商都意識到這個問題，但他們有些人是以更加放任的態度來解決這問題。他們認為這個問題只是基於理論，而不肯定會發生。他們認為動物試驗應該排除人類 ADE 的可能性。 

附帶說明一下，對人類進行攻毒試驗（Challenge Study 即刻意感染研究參與者）是不道德的。無論如何，攻毒試驗只能用在動物上。換句話說，疫苗的臨床試驗不包括給人接種疫苗，然後讓這個人接觸病毒以監測他們的反應。在臨床試驗中，人類只接種疫苗，之後不會進行攻毒試驗。在動物研究中，他們確實進行了攻毒試驗，以觀察動物在接種疫苗後對感染實際病毒的反應。 

以動物作研究會解決問題並消除風險嗎？一點也不。

 EpiVax 首席執行官 Anne De Groot 認為，靈長類動物疫苗安全性測試並不能保證人類安全，因為靈長類動物有不同的主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex) 分子，這會改變病毒的傳遞和免疫反應。動物和人類很相似，但也有很大的不同。此外，如上述，無論在人類或動物的初始安全性試驗中都不能察覺隨後幾年不同病毒株發展帶來的問題。 

那些沒有接種疫苗而被病毒感染並產生抗體的人呢？這些人是否會因未來的 SARS-CoV-2 變種毒株的影響而面對 ADE 這問題？

 ADE 反應實際上比上面概述的複雜得多。在人體的免疫系統中還有其他競爭性和非競爭性因素會導致 ADE 反應，許多尚未完全了解。其中一部分是調節這種反應的各種不同類型的 T 細胞，這些 T 細胞對病毒的其他部分作出反應。在接種疫苗時，身體通常會注入一小部分病毒（如 Spike 蛋白），或者更溫和的改良（減毒或死亡）病毒。疫苗不會讓身體的整個免疫系統暴露於實際病毒中。

 這些疫苗只會引發識別病毒某部分的抗體，病毒的其他部分並沒有出現在抗體庫中。在這種情況下，疫苗誘導的抗體更有可能是非中和抗體，因為抗體只是包裹了識別的某部分，而不是把整個病毒包裹。

 在自然的感染中，人體的免疫系統會暴露在整個病毒的每一個角落和縫隙中，因此，免疫系統會產生針對病毒不同部分的抗體，因而可以覆蓋病毒更多的部份以及中和它。此外，免疫系統會對病毒中數百種不同的肽表位（peptide epitopes）產生 T 細胞反應；而在疫苗中，不存在過多的這些 T 細胞反應。研究人員已經意識到 T 細胞反應對有或沒有 ADE 反應起著協同作用。

 基於這些差異和疫苗內在的不準確免疫反應，可以說疫苗引發ADE的風險比病毒引發的高一個數量級。隨著 COVID-19 多年來的發展，這一點肯定會變得更加明顯，而證明 ADE 在近期或遠期不會為禍是疫苗行業的責任。人們一旦接種了疫苗並且對病毒的某些誤區生了抗體，它就無法逆轉。同樣，這可能是一個在日後才爆發出來的問題。

 ADE 問題並不是接種疫苗後被感染而出現問題的唯一途徑或機制。另一種途徑由 Th2 免疫病理學主宰，其中有缺陷的 T 細胞反應引發過敏性炎症反應。第二種途徑是基於有缺陷抗體的形成而造出免疫複合物（immune complexes），然後激活補體系統（complement system）並因此損害氣道。這些都是 SARS-CoV-2潛在風險的途徑。

 目前，該病毒的致命率估計約為 0.26%，隨著病毒在人群中自然衰減，這個數字似乎正在下降。考慮到 ADE 帶來的鉅大風險，在如此低的死亡率下，為整個人類接種病毒疫苖是莫大的恥辱。相信接種疫苗發生 ADE 風險將遠大於 0.26%，因此，疫苗會使問題變得更壞，而不是更好。由於我們草率、隨意、倉促地努力開發一種安全測試門檻如此低並且潛伏在 ADE陰影中的疫苗，我們將會看到這種病毒的死亡率節節上升，這會是本世紀最大的錯誤。希望（這是一個很大的希望），不會是強制性的疫苗接種。

 希望大家現在對抗體依賴性增強的主題以及冠狀病毒疫苗的真實、不可預測的危險有了更多的了解。最後，你的健康應該是你的決定，而不是一些不了解分子生物學的官僚。

Dr. Doug Corrigan 原文